Исследователи из медицинской школы обнаружили новый подход к защите бета-клеток, продуцирующих инсулин, от разрушительного воздействия глюколипотоксичности — опасного состояния, связанного с прогрессированием сахарного диабета 2 типа (СД2). Эти результаты, опубликованные 2 марта 2025 года в журнале Nature Communications, могут привести к созданию многообещающих методов лечения, направленных на дисфункцию бета-клеток.
Для пациентов это исследование может привести к разработке новых методов лечения, которые защищают клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин, потенциально замедляя или даже предотвращая прогрессирование диабета, тем самым снижая потребность в инсулинотерапии и улучшая долгосрочный контроль уровня сахара в крови. В отличие от современных методов лечения, которые в первую очередь регулируют уровень сахара в крови, этот подход позволил бы врачам напрямую воздействовать на потерю бета-клеток, что могло бы улучшить долгосрочные результаты лечения их пациентов.
ChREBP — это транскрипционный фактор, который играет решающую роль в регуляции метаболизма глюкозы. Он существует в двух основных изоформах: ChREBPa и ChREBPβ. Это первое исследование, направленное на выявление и разработку небольших молекул, называемых «молекулярными клеями», которые усиливают взаимодействие между ChREBPa и белками 14-3-3 в бета-клетках поджелудочной железы.
Молекулярные клеи в этом случае усиливают связывание между белками 14-3-3 и ChREBPa, который закрепляется в цитоплазме бета-клетки белками 14-3-3. В условиях глюколипотоксичности ChREBPa проникает в ядро и начинает вырабатывать слишком много ChREBPβ, что приводит к отключению и даже гибели бета-клеток пациента. Благодаря использованию молекулярного клея, предназначенного для усиления связывания ChREBPa с белками 14-3-3, ChREBPa никогда не покидает цитоплазму, не может проникнуть в ядро и, следовательно, не вырабатывает ChREBPβ.
При тестировании на первичных бета-клетках человека эти молекулярные клеи значительно снизили токсические эффекты глюколипотоксичности, тем самым сохранив функцию и идентичность бета-клеток. Это открытие представляет собой важный сдвиг в исследованиях диабета, поскольку факторы транскрипции, такие как ChREBP, долгое время считались мишенями, «не поддающимися лечению». Исследование также подчеркивает более широкий потенциал молекулярных клеев для модулирования аналогичных взаимодействий при других заболеваниях.
«Наши результаты свидетельствуют о совершенно новой стратегии сохранения функции бета-клеток при диабете», — сказал Дональд К. Скотт, доктор философии, профессор медицины (эндокринология, диабет и заболевания костей) в Медицинской школе Икана. «Этот подход может дополнить существующие методы лечения диабета и помочь предотвратить прогрессирование заболевания».
В настоящее время исследователи работают над усовершенствованием этих соединений и оценкой их потенциала для клинического применения. Будущие исследования будут направлены на оптимизацию молекулярных клеев для терапевтического применения и их тестирование на доклинических моделях диабета.
Это исследование было проведено в сотрудничестве с исследовательскими группами из Технологического университета Эйндховена в Нидерландах и Университета Дуйсбург-Эссен в Германии. Работа была поддержана в Соединенных Штатах NIH/NIDDK R01DK130300 и исследованием островков человека и аденовирусного ядра (HIAC) P30DK020541, а в Европейском союзе — грантом ERC Advanced Grant PPI-Glue (101098234), Министерством образования, культуры и науки Нидерландов (программа Gravity 024.001.035), Нидерландской организацией «Гравитация» (Gravity program 024.001.035). для научных исследований (грант ECHO 711.018.003) и финансируемый DFG CRC1093 (Супрамолекулярная химия белков).
