Согласно новому исследованию, рецептор протеинтирозинфосфатазы является негативным регулятором передачи сигналов инсулина в нейрональных клетках и, по-видимому, играет важную роль в развитии нервной системы.
Полученные результаты, о которых было сообщено в журнале нейроэндокринологии, могут иметь значение для использования генной терапии в профилактике и лечении заболеваний, связанных с резистентностью к инсулину.
Автор-корреспондент Кай Капперт, доктор медицинских наук из Медицинского университета Шарите в Берлине, и его коллеги отметили, что сахарный диабет 2 типа (СД2) связан с резистентностью к инсулину, которая возникает в чувствительных к инсулину органах, таких как печень, мышцы и жировая ткань. Однако они сказали, что резистентность к инсулину также может возникать в головном мозге независимо от периферического сопротивления.
«Многочисленные исследования показывают, что центральная инсулинорезистентность может быть общим знаменателем СД2, ожирения и когнитивных нарушений», — пишут они.
В исследовании, опубликованном ранее в этом году, был сделан вывод, что инсулинорезистентность может привести к болезни Альцгеймера, и что обратное также может быть правдой. Это последовало за исследованиями, связывающими резистентность к инсулину с болезнью Паркинсона, тяжелым депрессивным расстройством и другими нейродегенеративными расстройствами.
Тем не менее, несмотря на то, что значительное количество исследований выявило связь между резистентностью к инсулину и болезнями, основные механизмы, ответственные за эту связь, остаются неясными.
В новом исследовании Капперт и его коллеги сосредоточились на семействе ферментов протеинтирозинфосфатазы (PTP), представители которого участвуют в модуляции многочисленных сигнальных путей, связанных с метаболизмом.
«Определенные PTP действуют как эндогенные ингибиторы передачи сигналов инсулина путем дефосфорилирования остатков тирозина в рецепторе инсулина (INSR)», — пишут они.
Вот почему аберрантные PTPS рассматриваются как потенциальная терапевтическая мишень при СД2, говорят авторы.
Рецептор PTPRJ стал предметом интереса, поскольку он был идентифицирован как негативный регулятор передачи сигналов инсулина на мышиных моделях. Предыдущие исследования Капперта и его коллег показали, что мыши с дефицитом PTPRJ обладали большей чувствительностью к инсулину, а ткани скелетных мышц и печени «приводили к улучшению толерантности к глюкозе и снижению массы тела».
Однако инсулин также играет определенную роль в росте нейритов, и, таким образом, PTPRJ также может влиять на нейрональные клетки. Чтобы лучше понять потенциальное воздействие, Капперт и его коллеги использовали редактирование генов для создания модели нокаутирующих клеток Ptprj в мышиной клеточной линии нейробластов Neuro2a. Они обнаружили, что нокаутирующие клетки Ptprj усиливают передачу сигналов инсулина.
«Кроме того, применяя анализ PLA [бесконтактного лигирования], мы предоставляем доказательство прямого взаимодействия между PTPRJ и INSR в нейронах, которое было повышено, когда клетки подвергались воздействию инсулина, что указывает на привлечение PTPRJ к INSR при стимуляции инсулином», — пояснили они.
Капперт и его коллеги использовали анализ экспрессии генов с помощью секвенирования РНК, чтобы найти кластеры генов, связанные с поглощением глюкозы и метаболизмом, а также гены, участвующие в синтезе липидов, которые активировались при дефиците PTPRJ.
Авторы сообщили, что 16 переносчиков ионов кальция (Ca2+) были дифференцированно экспрессированы в нокаутирующих клетках Ptprj, большинство из которых были активированы, что указывает на роль PTPRJ в нейротрансмиссии посредством регуляции Ca2+.
Когда Капперт и его коллеги изучили экспрессию клеточных маркеров стресса, они обнаружили, что несколько генов, связанных со стрессом эндоплазматического ретикулума и реакцией развернутого белка, были активированы в клетках, нокаутированных по Ptprj.
«На функциональном уровне дефицит PTPRJ нарушает дифференцировку клеток и рост нейритов, что указывает на их роль в развитии нервной системы», — заключили они.
Капперт и его коллеги заявили, что их результаты показывают, что PTPRJ «играет ключевую роль» в регуляции передачи сигналов инсулина и нейритогенезе. Они сказали, что это также может стать основой для дальнейших исследований, направленных на лучшее понимание роли PTPRJ в мозге, что может привести к терапевтическим достижениям, потенциально при лечении множества заболеваний.
