Используя технологию CRISPR, ученые создали трансплантаты клеток поджелудочной железы, которые могут лечить диабет 1 типа и контролировать уровень сахара в крови у мышей, избегая при этом обнаружения иммунной системой.
В отличие от предыдущих трансплантаций, их методы лечения основаны на искусственных клетках поджелудочной железы, которые могут лечить диабет без дальнейшего приема иммунодепрессантов. Эти препараты приводят к многим серьезным побочным эффектам и должны приниматься пожизненно, что делает их серьезной угрозой безопасности для пациентов.
Исследование, опубликованное в выпуске журнала Science Translational Medicine от 12 апреля, могло бы решить многие из этих проблем безопасности и устранить препятствие, сдерживающее использование трансплантации островков поджелудочной железы в клинике.
«Устранение необходимости во введении инсулина и обращение диабета вспять с нормализацией уровня глюкозы в крови, и выполнение этого без иммуносупрессии, стало бы революционным шагом вперед для пациентов», — сказала Соня Шрепфер, старший вице-президент Sana Biotechnology Inc. и автор нового исследования.
По словам Шрепфер, хотя когда-то это заболевание почти всегда приводило к летальному исходу, применение инсулина, начавшееся 100 лет назад, превратило болезнь в хроническое и поддающееся лечению расстройство.
Несмотря на доступность инсулина сегодня, отсутствие лекарства или долгосрочного решения по-прежнему подвергает пациентов высокому риску серьезных последствий для здоровья в результате гипогликемии или низкого уровня сахара в крови.
Согласно исследованию, проведенному в 2018 году, до 25% пациентов с диабетом 1 типа «не чувствуют» и с трудом могут определить, когда уровень сахара в крови становится низким. Эти пациенты имеют гораздо более высокий риск развития гипогликемических явлений, которые со временем становятся только более частыми.
Устройства для мониторинга глюкозы могут помочь выявить эти гипогликемические явления и помочь пациентам контролировать уровень сахара в крови, предоставляя показания в режиме реального времени. Хотя пациенты ценят эти устройства, технология по-прежнему не излечивает заболевание и не устраняет неуверенность и ежедневное самоуправление, с которыми сталкиваются пациенты.
Более стойкое решение включает пересадку скоплений клеток поджелудочной железы, или островков. С помощью этого подхода исследователи берут островки функциональных клеток поджелудочной железы и пересаживают их в поджелудочную железу пациента с диабетом 1 типа.
Некоторые первоначальные исследования показывают, что пересадка островковых клеток может заменить собственные неисправные клетки поджелудочной железы пациента и может контролировать уровень сахара в крови и защищать от гипогликемических явлений в течение многих лет. Таким образом, пересадка островков может предложить пациентам более долгосрочное решение по сравнению с инъекциями инсулина или устройствами для контроля уровня глюкозы.
Однако пересадка островковых клеток сопряжена с высоким уровнем осложнений, поскольку они провоцируют ответные реакции иммунной системы. Это вынуждает пациентов принимать препараты, подавляющие иммунитет, которые сопровождаются рядом серьезных побочных эффектов, ограничивающих качество жизни пациентов.
«Аллогенная трансплантация островков — трансплантация от отдельного донора — восполняет исчезнувшую популяцию островковых клеток поджелудочной железы и обеспечивает контроль уровня глюкозы», — сказала Шрепфер. «Однако пациенты нуждаются в пожизненной иммуносупрессии, чтобы защитить островковые трансплантаты от аллогенного и аутоиммунного отторжения, которое вызывает побочные эффекты, такие как токсичность для почек, инфекции и рак».
Имея опыт работы в области трансплантационной иммунологии и трансплантологической хирургии, Шрепфер посвятила десятилетия поиску решений, позволяющих сделать островки поджелудочной железы и другие виды трансплантации более безопасными и переносимыми пациентами.
Исследователи предположили, что они могли бы сконструировать пересаженные клетки поджелудочной железы таким образом, чтобы они скрывались от иммунной системы, что минимизировало бы риск иммунных реакций, повреждающих пересаженные островки.
Для этого они воспользовались методами редактирования генов CRISPR, чтобы модифицировать клетки поджелудочной железы человека и сделать их «гипоиммунными». Сначала они удалили гены, которые продуцируют два белка, названных MHC класса I и класса II, которые обычно вызывают реакции иммунной системы.
В качестве второго слоя ученые также сконструировали клетки поджелудочной железы таким образом, чтобы они выводили дополнительное количество CD47, сигнального белка иммунной системы. CD47 работает как флаг «не ешь меня», который сообщает иммунным клеткам избегать поглощения и уничтожения здоровых клеток.
При пересадке мышам с диабетом 1 типа островки сконструированных клеток успешно контролировали уровень сахара в крови. Островки также избежали гибели от макрофагов иммунной системы и естественных клеток-киллеров, даже без применения иммуносупрессивных препаратов.
В качестве дополнительной меры предосторожности исследователи также снабдили гипоиммунные клетки поджелудочной железы своего рода «предохранителем» для их уничтожения в случае необходимости. Блокируя защитный белок CD47 антителом, они могли бы сделать трансплантированные клетки уязвимыми для уничтожения иммунными клетками.
«Преодолевая аллогенный и аутоиммунный барьер при трансплантации островков, эта платформа может быть использована для подходов к трансплантации клеток при ряде заболеваний», — утверждает Шрепфер.
Новые островковые трансплантаты еще не были протестированы на людях, поэтому необходимо больше данных, прежде чем команда Шрепфер сможет сделать выводы об их долговечности у пациентов. Однако она считает, что нет никаких причин, по которым клетки выживали бы меньше времени, чем при пересадке островков, которые в настоящее время используются в клинике.
Исследователи также предупреждают, что в их исследовании не изучалось, могут ли островки избегать активации иммунной системы в течение более длительных периодов времени, и призывают к дальнейшей работе на более крупных моделях животных, прежде чем переходить к людям.
Но эти следующие шаги уже предпринимаются. Ученые проводят исследования на людях, чтобы определить, насколько жизнеспособны их гипоиммунные островковые клетки, а также распространяют свою методику на другие методы клеточной терапии, такие как уничтожающие рак CAR-Т-клетки.
