Толерантность — это святой грааль в борьбе с аутоиммунными заболеваниями, перемирие в безуспешной борьбе иммунной системы с собственными тканями организма. При сахарном диабете 1 типа борцы с иммунитетом атакуют бета-клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, гормон, контролирующий уровень глюкозы в крови.
Ученые попытались заручиться поддержкой защитников в виде регуляторных Т-клеток, или Treg, дополнительных белых кровяных телец, задача которых заключается в подавлении ошибочного иммунного ответа. В статье, опубликованной в среду в журнале Science Translational Medicine, описывается клиническое исследование второй фазы, в ходе которого 110 детям и подросткам, у которых впервые был диагностирован сахарный диабет 1 типа, была введена расширенная версия Tregs, разработанных самими пациентами. Это было сделано для сохранения оставшихся клеток, вырабатывающих инсулин.
Это не сработало. Четыре типа Treg (произносится как Tre regs) были сначала выделены, а затем размножены в лаборатории перед повторным введением. Клетки вводились в их организм в низких и высоких дозах, но, как и у участников, получавших плацебо, их количество бета-клеток продолжало снижаться в течение года наблюдения.
Это еще не конец истории. Да, результат отрицательный, — сказал старший автор исследования К. Элис Лонг в интервью, — но есть уроки, которые нужно извлечь, и новые вопросы, на которые нужно ответить. Это испытание было масштабнее, чем другие пилотные исследования, в которых предпринимались попытки продемонстрировать на людях прогресс, который ученые наблюдали в лабораторных экспериментах.
«С положительной стороны, Tregs могут быть расширены в рамках более масштабного исследования и предоставлены отдельным людям», — говорит Лонг, ассоциированный сотрудник Исследовательского института Бенароя в Сиэтле, где она возглавляет лабораторию трансляционной иммунологии. «Это дало ответ на некоторые оставшиеся вопросы в области того, достаточно ли простого увеличения количества поликлональных Treg для повышения эффективности, но это не так».
Джей Скайлер, профессор медицинской школы Миллера при Университете Майами и заместитель директора Института исследований диабета, не удивился тому, что Treg оказались неэффективными, назвав это «достижением». Его институт был одним из мест проведения исследования, но он не принимал в нем участия.
«Важно то, что было продемонстрировано, что это безопасно», — сказал он STAT. «Это показывает нам, что эти клетки можно размножать, что вы можете отправлять клетки, которые вы собираете в клинических центрах, в центральное учреждение и расширять их, отправлять обратно, они могут быть улучшены. И это можно сделать безопасно».
Затем следует парадоксальный вывод: в ходе исследования участники, у которых Treg не были так сильно увеличены до повторного введения, показали лучшие результаты. Это означает, что не все треги одинаковы, поэтому простое увеличение их числа не решит проблему, сказал Лонг.
Такие технологии, как секвенирование отдельных клеток и эпигенетика, могут пролить свет на различия между людьми и их Treg. «Я думаю, что распространение, вероятно, изменит Treg или, возможно, усилит некоторые из этих дефектов», — сказала она. «У меня нет доказательств этого, но тот факт, что большие расширители связаны с худшей реакцией, подразумевает, что в процессе расширения могло что-то произойти».
Скайлер сказал, что это открытие было интересным, но «нам нужно немного лучше понять эту биологию, чтобы иметь возможность интерпретировать его». По его мнению, для решения проблемы потребуется несколько подходов.
«Нам понадобится комбинация подходов, некоторые из которых могут быть последовательными, а некоторые — одновременными, чтобы действительно остановить процесс заболевания, потому что происходит несколько вещей».
В 2022 году FDA одобрило один из препаратов для лечения сахарного диабета 1 типа — терапию антителами под названием теплизумаб, которая замедляет прогрессирование заболевания на самых ранних стадиях. Задача состоит в том, чтобы найти людей, которым иммунотерапия может принести пользу, прежде чем у них разовьются симптомы, соответствующие критериям для постановки диагноза 1-го типа.
Для людей, которым недавно был поставлен диагноз, ряд компаний пытаются найти способы разработки Treg, чтобы они были более эффективными и специфичными. «Я очень оптимистична в том, что это станет одной из стрел в нашем колчане, которые мы используем, чтобы попытаться остановить процесс развития диабета 1 типа», — сказала Скайлер об этом инженерном подходе.
Он предлагает четырехкомпонентную терапию, которая включает в себя ослабление воспаления, улучшение состояния бета-клеток, подавление агрессивного иммунного ответа, а затем улучшение функции Treg.
