Для того чтобы наилучшим образом лечить пациентов с сахарным диабетом, необходимо понять механизм заболевания. MODY типа 3 (MODY3) — это моногенная наследственная форма диабета, которая вызвана генетическим дефектом в гене HNF1A. Результатом является прогрессирующая недостаточность бета-клеток, приводящая к возникновению заболевания с высоким уровнем сахара в крови, также называемого гипергликемией. Почему мутации в HNF1A приводят к диабету MODY3? Исследовательская группа, возглавляемая Хенриком Сембом, директором Института трансляционных исследований стволовых клеток (ITS) в Центре диабета им. Гельмгольца в Мюнхене, исследовала этот вопрос и смогла определить новый патогенетический механизм возникновения диабета у MODY3. Теперь результаты были опубликованы в журнале Cell Stem Cell.
С медицинской точки зрения, существуют различные типы диабета. Диабет молодого возраста с наступлением зрелости (MODY) — редкая моногенетическая (вызванная наследованием единственной генной мутации) форма диабета, на долю которой приходится 1-2% случаев диабета. MODY3 является наиболее распространенной формой моногенного диабета в кавказской популяции, и она вызвана мутациями в факторе транскрипции HNF1A. У пациентов постепенно развивается гипергликемия, характеризующаяся высоким уровнем сахара в крови, из-за нарушенной секреции инсулина β-клетками. Однако патогенез, то есть то, как развивается заболевание, до сих пор неизвестен.
Исследователь Хенрик Семб и его команда использовали стволовые клетки, полученные от пациентов, чтобы выяснить, почему мутации в HNF1A постепенно приводят к диабету в MODY3. Ученые выявили новый патогенетический механизм возникновения диабета в MODY3. Изученная мутация MODY3 вызывала гиперсекрецию инсулина из β-клеток. Ключевое открытие, которое будет способствовать предотвращению развития диабета у носителей мутации.
Фенотип пациентов с MODY3 очень неоднороден, что отражается, среди прочего, в сильно различающемся возрасте начала заболевания. Несмотря на многочисленные усилия в попытке понять механизм, лежащий в основе заболевания MODY3, детерминанты начала заболевания изучены плохо. Лучшее понимание того, что вызывает диабет у пациентов с MODY3, открывает возможности для целенаправленного лечения, которое задерживает или даже предотвращает заболевание.
Используя индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК), специфичные для конкретного пациента, первые авторы Флориан Херманн и Майя Кьергаард, а также их коллеги воспроизвели чувствительность секреции инсулина к деполяризующему мембрану агенту сульфонилмочевине, явление, обычно наблюдаемое у пациентов с MODY3.
Неожиданно, специфичные для пациента MODY3 β-клетки HNF1A+/R272C показали избыточную секрецию инсулина как in vitro, так и in vivo после трансплантации мышам. Последовательно была выявлена тенденция к увеличению массы тела при рождении у носителей мутации HNF1A человека по сравнению со здоровыми братьями и сестрами. Сниженная экспрессия калиевых каналов, в частности канала KATP, в клетках MODY3 β, усиливает передачу сигналов кальция. Кроме того, спасение фенотипа гиперсекреции инсулина путем фармакологического воздействия на АТФ-чувствительные калиевые каналы или кальциевые каналы, активируемые низким напряжением, предполагает, что более эффективная деполяризация мембраны лежит в основе гиперсекреции инсулина в клетках MODY3 β.
Обладая этими знаниями, исследователи во главе с Хенриком Сембом проложили путь для дальнейших исследований, чтобы проверить, смогут ли методы профилактики гиперинсулинемии — такие как диеты или лекарства — у новорожденных, несущих мутации HNF1A, отсрочить или даже предотвратить развитие диабета MODY3 в более позднем возрасте.
